อาจจะเป็นภาพเหมือนตนเองในภาพ "การชื่นชมของแมไจ" ค.ศ. 1488 (ออสเปดาเล เดกลิ อินโนเซนติ, ฟลอเรนซ์

เมื่อกลับมาฟลอเรนซ์ในปี ค.ศ. 85 กีร์ลันดาโยก็เขียนภาพชุด จิตรกรรมฝาผนังที่ชาเปลซาสเซ็ตติ (Sassetti Chapel) ในวัดซานตาทรินิตา สำหรับนายธนาคารและผู้อุทิศ ฟรานเชสโก ซาสเซ็ตติ (Francesco Sassetti) ผู้เป็นผู้จัดการผู้มีอำนาจของธนาคารเมดิชิที่เจนัว ตำแหน่งที่ จิโอวานนิ ทอร์นาบุโอนิ (Giovanni Tornabuoni) ผู้อุปถัมภ์คนต่อมาของกีร์ลันดาโยรับหน้าที่แทน กีร์ลันดาโยเขียนภาพหกฉากจากชีวประวัติของนักบุญฟรานซิสแห่งอาซิซิรวมทั้งฉาก "นักบุญฟรานซิสได้รับการอนุมัติ "กฎของนักบุญฟรานซิส" จากพระสันตะปาปาโฮโนริอุสที่ 3"; "ความตายและงานศพของนักบุญฟรานซิส" และ "นักบุญฟรานซิสชุบชีวิต" ซึ่งเป็นภาพนักบุญฟรานซิสชุบชีวิตลูกของตระกูลสปินิที่ตกหน้าต่างตาย ฉากแรกมีภาพเหมือนของลอเรนโซ เดอ เมดิชิในภาพและฉากที่สามมีภาพเหมือนของตัวกีร์ลันดาโยเองในภาพ ภาพเหมือนตนเองอื่นๆ ก็มีที่วัดซานตามาเรียโนเวลลา และในภาพ "การชื่นชมของแมไจ" ที่โรงเลี้ยงเด็กกำพร้า ออสปิดาเล เดกลิ อินโนเซนติ (Ospedale degli Innocenti) ฉากแท่นบูชา "การชื่นชมของเด็กเลี้ยงแกะ" จากชาเปลซาสเซ็ตติปัจจุบันตั้งอยู่ที่สถาบันวิจิตรศิลป์แห่งฟลอเรนซ์

ทันทีที่ได้รับงานกีร์ลันดาโยก็ได้รับคำสั่งให้บูรณะจิตรกรรมฝาผนังภายในบริเวณร้องเพลงสวดในวัดซานตามาเรียโนเวลลาซึ่งเป็นชาเปลของตระกูลริชชิแต่ทอร์นาบุโอนิและพี่น้องในตระกูลเป็นผู้ที่มีอำนาจมากกว่าจึงได้เป็นผู้รับผิดชอบค่าใช้จ่ายในการบูรณะทั้งหมดแต่มีข้อแม้—ปัญหาการรักษาตราประจำตระกูลของตระกูลริชชิซึ่งกลายมาเป็นเรื่องฟ้องร้องที่ออกจะชวนหัว จิตรกรรมฝาผนังภายในชาเปลทอร์นาบุโอนิเขียนโดยกีร์ลันดาโยกับผู้ช่วยอีกหลายคน เขียนเป็นสี่ตอนบนผนังสามด้าน หัวเรื่องหลักที่เขียนก็เป็นประวัติของพระแม่มารีและนักบุญจอห์นแบ็พทิสต์ ซึ่งเป็นภาพเขียนที่มีความสำคัญไม่แต่ทางศิลปะแต่เป็นภาพเขียนที่มีภาพเหมือนของบุคคลสำคัญๆ ในสมัยนั้นหลายคน ซึ่งเป็นลักษณะการเขียนที่กีร์ลันดาโยมีความเชี่ยวชาญ

ภาพชีวิตของพระแม่มารีภายในชาเปลทอร์นาบุโอนิเป็นภาพที่แสดงให้เห็นชีวิตภายในเรือนของผู้ดีฟลอเรนซ์ในสมัยนั้นมากกว่าที่จะเป็นภาพที่แสดงเหตุการณ์มหัศจรรย์ทางคริสต์ศาสนา

ภาพเขียนชุดนี้มีภาพเหมือนของสมาชิกจากตระกูลทอร์นาบุโอนิไม่ต่ำกว่า 21 ภาพ ในภาพ "เทวดาปรากฏตัวต่อแซ็คคาไรส์" มีภาพเหมือนของ มาร์ซิลิโอ ฟิชิโน (Marsilio Ficino) นักการเมือง; ภาพ "นักบุญแอนน์และนักบุญเอลิซาเบธ" (Salutation of Anna and Elizabeth) มีภาพเหมือนของจิโอวานนา ทอร์นาบุโอนิซึ่งเดิมจอร์โจ วาซารีเชื่อว่าเป็นภาพจิเนฟรา เด เบนชิ (Ginevra de' Benci); ในภาพ "ขับนักบุญโยฮาคิมจากวัด" มีภาพเหมือนของเซบาสเตียโน มาอินาร์ดิและอเลสซิโอ บาลโดวิเน็ตติ (Alessio Baldovinetti) ภาพหลังนี้อาจจะเป็นภาพเหมือนของพ่อของกีร์ลันดาโย ชาเปลทอร์นาบุโอนิบูรณะเสร็จในปี ค.ศ. 1490 ฉากแท่นบูชาอาจจะทำโดยผู้ช่วยของน้องชายสองคนของกีร์ลันดาโยดาวิเด และ เบเนเด็ตโต ส่วนหน้าต่างทำตามแบบที่ออกโดยกีร์ลันดาโยเอง

วานชิ้นเด่นๆ ของกีร์ลันดาโยก็ได้แก่ฉากแท่นบูขา "นักบุญเซโนเบียส นักบุญจัสตัส และนักบุญอื่นๆ ชื่นชมพระแม่มารี" (Virgin Adored by Saints Zenobius, Justus and Others) ที่เขียนให้วัดเซนต์จัสตัสที่ในปัจจุบันตั้งแสดงอยู่ที่พิพิธภัณฑ์ยูฟิซิที่ฟลอเรนซ์; ภาพ "พระเยซูผู้ทรงเดชานุภาพกับโรมอลด์และนักบุญอื่นๆ" (Christ in Glory with Romuald and Other Saints) ที่โวลเทอรา; "การชื่นชมของแมไจ" (ค.ศ. 488) ที่โรงเลี้ยงเด็กกำพร้า ออสปิดาเล เดกลิ อินโนเซนติซึ่งอาจจะถือว่าเป็นงานจิตรกรรมแผงชิ้นที่ดีที่สุดของกีร์ลันดาโย; และ "พระแม่มารีเยี่ยมเอลิซาเบธ" (Visitation) ปัจจุบันอยู่ที่พิพิธภัณฑ์ลูฟร์ ซึ่งเป็นงานลงวันที่สุดท้ายที่สุดของงานของกีร์ลันดาโย ในปีค.ศ. 1491 กีร์ลันดาโยไม่ค่อยเขียนภาพเปลือย แต่ภาพที่เขียนก็ได้แก่ "วัลคันและผู้ช่วยโยนสายฟ้า" (Vulcan and His Assistants Forging Thunderbolts) ที่เขียนให้ลอเรนโซที่ 2 ดยุคแห่งเออร์บิโน (Lorenzo II de' Medici, Duke of Urbino) แต่ภาพนี้สูญหายไป นอกจากงานเขียนแล้วก็ยังมีงานโมเสกที่ทำก่อน ค.ศ. 1491—โดยเฉพาะชิ้นที่ชื่อว่า "การประกาศของเทพ" ที่อยู่หน้าประตูมหาวิหารฟลอเรนซ์